La causa per la maggior parte dei casi di Alzheimer è ancora in gran parte sconosciuta, ad eccezione che per casi dall’1% al 5% in cui sono state individuate le differenze genetiche esistenti.
Diverse ipotesi cercano di spiegare la causa della malattia, che prendono in considerazione genetica, placche amiloidi e proteina Tau.
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Genetica
L’ereditabilità genetica della malattia di Alzheimer, sulla base di studi sui gemelli e familiari, comprendono dal 49% al 79% dei casi. Circa il 0,1% dei casi sono forme familiari autosomiche (non legati ai cromosomi sessuali) con ereditarietà dominante, che hanno un esordio prima dei 65 anni. Questa forma della malattia è conosciuta come Alzheimer giovanile. La maggior parte di questi casi, trasmissibili come caratteri mendeliani autosomici dominanti. possono essere attribuiti a mutazioni in uno dei tre geni: gene codificante il precursore dell’amiloide (APP 1) i geni codificanti per le Preseniline 1 (PS1) e 2(PS2). La maggior parte delle mutazioni nei geni APP e PS 1 e 2 aumentano la produzione di una piccola proteina chiamata Aβ42, che è la componente principale delle placche amiloidi senili. Alcune delle mutazioni alterano il rapporto tra Aβ42 e le altre principali forme come Aβ40 (non patologica) senza aumentare i livelli di Aβ42. Ciò suggerisce che le mutazioni della presenilina possono causare malattie anche se è inferiore la quantità totale di Aβ prodotto. Esistono varianti del gene APP che sono protettive.
La maggior parte dei casi di malattia di Alzheimer non presenta ereditarietà autosomica dominante e viene denominata AD sporadica, in cui le differenze ambientali e genetiche possono agire come fattori di rischio. Il fattore di rischio genetico più noto è l’eredità del allele ε4 della Apolipoproteina E (APO-E). Tra il 40 e il 80% delle persone con la malattia sono in possesso di almeno un allele APOEε4. L’allele APOEε4 aumenta il rischio della malattia di tre volte negli eterozigoti e di 15 volte negli omozigoti. Come molte malattie umane, effetti ambientali e modificatori genetici provocano penetranza incompleta. Ad esempio, alcune popolazioni della Nigeria non mostrano la relazione tra dose di APOEε4 e incidenza o età di insorgenza della malattia di Alzheimer, osservabile in altre popolazioni umane. Nei primi tentativi di screening, sono stati riconosciuti circa 400 geni associabili a AD sporadica con insorgenza tardiva (LOAD); ciò ha determinato una bassa resa dello screening. Più recenti studi di associazione sull’intero genoma (GWAS) hanno trovato 19 aree in geni che sembrano associate al rischio. Questi geni sono: CASS4, CELF1, FERMT2, HLA-DRB5, INPP5D, MEF2C, NME8, PTK2B, SORL1, ZCWPW1, SlC24A4, CLU, PICALM, CR1, BIN1, MS4A, ABCA7, EPHA1, CD2AP.
Mutazioni nel gene TREM2 sono state associate ad un rischio da 3 a 5 volte più elevato di sviluppare la malattia di Alzheimer..Si pensa che quando TREM2 è mutato ,i globuli bianchi nel cervello non sono più in grado di controllare la quantità di beta amiloide presenti.
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Placche amiloidi
La malattia è dovuta a una diffusa distruzione di neuroni, principalmente attribuita alla beta-amiloide, una proteina che, depositandosi tra i neuroni, agisce come una sorta di collante, inglobando placche e grovigli “neurofibrillari”. La malattia è accompagnata da una forte diminuzione di acetilcolina nel cervello (si tratta di un neurotrasmettitore, ovvero di una molecola fondamentale per la comunicazione tra neuroni, e dunque per la memoria e ogni altra facoltà intellettiva). La conseguenza di queste modificazioni cerebrali è l’impossibilità per il neurone di trasmettere gli impulsi nervosi e quindi la morte dello stesso, con conseguente atrofia progressiva del cervello nel suo complesso. A livello neurologico macroscopico, la malattia è caratterizzata da una diminuzione nel peso e nel volume del cervello, dovuta ad atrofia corticale, visibile anche in un allargamento dei solchi e corrispondente appiattimento delle circonvoluzioni. A livello microscopico e cellulare, sono riscontrabili depauperamento neuronale, placche senili (dette anche placche amiloidi), ammassi neurofibrillari, angiopatia congofila (amiloidea). Dall’analisi post-mortem di tessuti cerebrali di pazienti affetti da Alzheimer (solo in tale momento si può confermare la diagnosi clinica da un punto di vista anatomo-patologico), si è potuto riscontrare un accumulo extracellulare di una proteina, chiamata Beta-amiloide. La APP (Amyloid precursor protein, Proteina Progenitrice dell’Amiloide) che viene prodotta è degradata durante il processo di trasporto sulla superficie cellulare (processo di degradazione della APP) e vede coinvolti tre enzimi che operano tagli proteolitici: la α-secretasi e la β-secretasi in un primo momento e successivamente la γ-secretasi. Attraverso due tagli successivi operati prima dall’α-secretasi e poi dall’γ-secretasi, viene prodotto un peptide innocuo chiamato p3. La β-secretasi opera un taglio differente che, in seguito al successivo taglio da parte della γ-secretasi, porta alla produzione (pathway amiloidogenico) di due peptidi di 40 e 42 amminoacidi, chiamati beta-amiloide (Aβ40 e Aβ42): il secondo (Aβ42) è considerato il più tossico a livello neuronale. Nei soggetti sani il processo di degradazione della APP sembra essere operato principalmente dalla α-secretasi. Per motivi non totalmente chiariti, nei soggetti malati l’enzima che interviene sull’APP non è l’α-secretasi ma la β-secretasi, con una larga produzione di proteina beta-amiloide. Tale β-amiloide non presenta le caratteristiche biologiche della forma naturale, ma ha addirittura un effetto tossico sul neurone; ciò è già di per sé un aspetto atipico per una patologia amiloide, nelle quali generalmente il danno è mediato da aspetti citolesivi, compressivi e trofici dati dal deposito fibrillare stesso (il frammento amiloide è generalmente inerte da un punto di vista funzionale fisiopatologico). Alla morte del neurone (dovuta, nelle prime fasi, all’effetto tossico sopracitato) i frammenti amiloidi vengono liberati nello spazio extracellulare tendendo a depositarsi in aggregati fibrillari insolubili via via sempre più grandi, andando a formare le cosiddette placche amiloidi, rilevabili all’esame istologico. Tali placche neuronali innescano un processo reattivo infiammatorio mediato da astrociti e microglia, attivando una risposta immunitaria richiamando macrofagi e neutrofili, i quali produrranno citochine, interleuchine e TNF-α che danneggiano irreversibilmente i neuroni.
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Proteina Tau
Ulteriori studi mettono in evidenza che nei malati di Alzheimer interviene un ulteriore meccanismo patologico: all’interno dei neuroni una Proteina Tau, fosforilata in maniera anomala, si accumula nei cosiddetti “aggregati neurofibrillari” (o ammassi neurofibrillari). Particolarmente colpiti da questo processo patologico sono i neuroni colinergici, specialmente quelli delle aree corticali, sottocorticali e, tra queste ultime, le aree ippocampali. In particolare, l’ippocampo è una struttura encefalica che svolge un ruolo fondamentale nell’apprendimento e nei processi di memorizzazione; perciò la distruzione dei neuroni di queste zone è ritenuta essere la causa principale della perdita di memoria dei malati. Ipotesi più recenti sulle cause emergono da alcuni studi pubblicati nel 2014, dove si evidenzia l’associazione dell’insorgenza precoce della malattia con la presenza di rame non ceruloplasminico nel sangue.
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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine
Il decorso della malattia di Alzheimer è diviso in quattro fasi, contraddistinte da sintomi diversi:
Leonarda Cianciulli, con i suoi tre omicidi che le hanno fruttato il soprannome di “Saponificatrice di Correggio”, è stata per anni oggetto di studi di criminologi e psichiatri, protagonista di film, di canzoni e di molti libri che hanno cercato di ricostruire la vera di quella che è considerata una delle più terribili serial killer della storia. Tra il 1939 e il 1940, uccise e fece a pezzi per poi sciogliere nella soda caustica i corpi di Ermelinda Faustina Setti, Clementina Soavi e Virginia Cacioppo, tre donne che avevano avuto la sfortuna di frequentare la sua casa. La Cianciulli, raccontano le cronache di allora, è una donna socievole che aveva avuto una vita difficile: l’infanzia povera in un paese dell’Irpinia, qualche piccola truffa per sopravvivere, tre aborti, dieci figli morti in fasce e una madre che aveva osteggiato il suo matrimonio ed in punto di morte aveva maledetto lei e tutta la sua prole. Quasi tutto quello che si sa sulla Cianciulli è però estratto dal suo memoriale, intitolato “Confessioni di un’anima amareggiata”, sulla cui autenticità sono stati sollevati numerosi dubbi. Molti sostengono che sia in realtà opera degli avvocati che la difesero al processo e puntavano ad alleggerire la posizione dell’imputata, la quale aveva studiato solo fino alla terza elementare e dunque difficilmente poteva essere in grado di scrivere un memoriale di oltre settecento pagine.
La paralisi del sonno, anche chiamata “paralisi nel sonno”, “paralisi ipnagogica” o Sleep paralysis, è un disturbo che si manifesta nella fase di addormentamento o di risveglio, nel quale per un certo lasso di tempo risulta inibito il movimento dei muscoli volontari: in pratica il soggetto è sveglio e cosciente ma non riesce a muoversi né a parlare per un periodo di tempo limitato e variabile da pochi secondi a qualche minuto. Una volta terminato l’attacco di paralisi del sonno, il soggetto riacquista la capacità di muoversi e parlare in maniera solitamente improvvisa. Fisicamente l’individuo sta bene, ma psicologicamente può essere invaso da un profondo stato di paura e di ansia, specialmente se era la prima volta che provava la paralisi del sonno e non conosceva il fenomeno.
Fight Club. Un film di David Fincher. Con Brad Pitt, Helena Bonham Carter, Edward Norton, Meat Loaf, Jared Leto. Titolo originale Fight Club. Drammatico, durata 139 min. – USA 1999
Quante volte, nella nostra vita, in un periodo triste abbiamo detto “sono depresso”? La realtà è che la depressione, nelle sue varie forme, è qualcosa di completamente diverso alla “semplice” tristezza: è il non provare più piacere, il sentirsi inutili, la fine di ogni speranza, il non vedere vie di uscita se non – a volte – addirittura il suicidio. Nel depresso non c’è bisogno che arrivi la sera per sentirsi avvolto dalle tenebre.
L’incubo della schizofrenia è non sapere ciò che è reale. Immagini, se ad un tratto venisse a sapere che le persone, i luoghi ed i momenti più significativi per lei non fossero spariti o morti, ma peggio ancora… non fossero mai esistiti.
Cos’è il disturbo ossessivo-compulsivo di personalità?