Il termine “PANDAS” è un acronimo che sta per “pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections”, che significa “disturbi neuropsichiatrici infantili autoimmuni associati a infezioni da streptococco”. I PANDAS sono una diagnosi ad oggi ipotetica e controversa. Il termine si applica ad un’ipotesi nosologica che sostiene l’esistenza di un sottoinsieme di bambini con rapida insorgenza di disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e/o tic correlata con infezioni da streptococco β emolitico di gruppo A. La connessione proposta tra l’infezione e tali disturbi psichici si basa sulla teoria che possa esserci un’iniziale reazione autoimmune scatenata dalla presenza del batterio, con la produzione di anticorpi “self” (cioè diretti in modo anomalo verso i tessuti propri dell’organismo)che, interferendo con i gangli della base, siano responsabili del quadro clinico.
L’ipotesi PANDAS, descritta per la prima volta nel 1998, era basata su osservazioni in studi di casi clinici di Susan Swedo e colleghi presso il National Institutes of Health statunitense e su successivi studi clinici che sembravano dimostrare la presenza di drammatiche e improvvise esacerbazioni di disturbo ossessivo-compulsivo e tic conseguenti le infezioni. Esistono prove cliniche di una correlazione tra l’infezione streptococcica e l’insorgenza di alcuni casi di DOC e tic, ma i risultati non sono conclusivi. Sono sorte numerose controversie riguardanti tale ipotesi; si discute sull’opportunità di ritenerla un’entità nosologica distinta rispetto agli altri casi di sindrome di Tourette e di disturbo ossessivo-compulsivo.
I PANDAS attualmente non corrispondono ad una malattia riconosciuta ufficialmente: non sono contenuti nel DSM (Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali). PANDAS è menzionato nell’ICD-11 dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, in vigore nel 2022, sotto i disturbi autoimmuni del sistema nervoso centrale, ma i criteri diagnostici non sono definiti e non viene fornito alcun codice specifico per PANS o PANDAS. Le linee guida cliniche europee del 2021 sviluppate dalla Società europea per lo studio della sindrome di Tourette (ESSTS) non supportano le aggiunte apportate all’ICD-11.
Poiché l’ipotesi PANDAS non era confermata e non supportata dai dati, nel 2012 Swedo e colleghi hanno proposto una nuova definizione, pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS, in italiano traducibile come sindrome neuropsichiatrica infantile ad insorgenza acuta) per descrivere l’insorgenza acuta di disturbo ossessivo-compulsivo correlato non solamente a infezioni pregresse, ma in generale ad apparenti fattori precipitanti ambientali o a disfunzioni immunitarie. Oltre alla PANS sono state proposte altre due categorie:
- sintomi neuropsichiatrici acuti infantili (childhood acute neuropsychiatric symptoms da cui l’acronimo CANS);
- disturbi neuropsichiatrici autoimmuni provocati da infezioni pediatriche (pediatric infection-triggered autoimmune neuropsychiatric disorders da cui l’acronimo PITAND).
Le ipotesi CANS/PANS includono diversi possibili meccanismi alla base delle condizioni neuropsichiatriche a esordio acuto, ma non escludono le infezioni da streptococco β emolitico di gruppo A come causa in un sottoinsieme di individui. PANDAS, PANS e CANS sono al centro della ricerca clinica e di laboratorio, ma rimangono non provati. Non esiste un test diagnostico per confermare con precisione il PANDAS; i criteri diagnostici vengono applicati in modo non uniforme e le condizioni potrebbero essere sovradiagnosticate. Il trattamento per i bambini sospettati di PANDAS è generalmente lo stesso dei trattamenti standard per la sindrome di Tourette e per il DOC. Non ci sono prove sufficienti o consenso per supportare il trattamento, anche se a volte vengono utilizzati trattamenti sperimentali e sono previsti effetti avversi da trattamenti non provati.
Il dibattito che circonda l’ipotesi PANDAS ha implicazioni sociali: i media ed internet hanno avuto un ruolo nella controversia PANDAS. I media riportano le difficoltà delle famiglie che credono che i loro figli abbiano PANDAS o PANS. I tentativi di influenzare le politiche pubbliche sono stati avanzati da reti come la PANDAS Network con sede negli Stati Uniti e la canadese PANDASHELP.
Caratteristiche
I bambini originariamente descritti da Susan Swedo et al. (1998) di solito presentavano un’insorgenza improvvisa di sintomi, inclusi tic motori o vocali, ossessioni o compulsioni. Oltre a una diagnosi di disturbo ossessivo-compulsivo o di tic, i bambini possono avere altri sintomi associati a esacerbazioni come labilità emotiva, enuresi, ansia e deterioramento della grafia. Potrebbero esserci periodi di remissione. Nel modello PANDAS, si ritiene che questa insorgenza improvvisa sia preceduta da un’infezione da streptococco. Poiché lo spettro clinico di PANDAS sembra assomigliare a quello della sindrome di Tourette, alcuni ricercatori hanno ipotizzato che PANDAS e sindrome di Tourette possano essere associati; questa idea è messa in discussione e un focus per la ricerca.
La sindrome neuropsichiatrica pediatrica ad esordio acuto (PANS) è un disturbo ipotizzato caratterizzato dall’insorgenza improvvisa di sintomi DOC o restrizioni alimentari, concomitanti con deterioramento comportamentale acuto o sintomi neuropsichiatrici. La PANS ha eliminato i disturbi da tic come criterio principale e ha posto maggiore enfasi sul DOC a esordio acuto, pur tenendo conto di cause diverse dall’infezione da streptococco.
Cause
Si ipotizza anche che PANS, CANS e PITAND siano malattie autoimmuni, ma ciò è controverso e non confermato. Si ipotizza che il meccanismo sia simile a quello della febbre reumatica, una malattia autoimmune innescata da infezioni da streptococco β-emolitico di gruppo A (streptococco pyogenes), in cui gli anticorpi attaccano il cervello e causano condizioni neuropsichiatriche. Si pensa che la causa sia simile a quella della corea di Sydenham (SC), che è nota per essere il risultato di un’infezione da streptococco di gruppo A infantile che porta al disturbo autoimmune e la febbre reumatica di cui SC è una manifestazione. Come la SC, si pensa che PANDAS implichi l’autoimmunità ai gangli della base del cervello. Per stabilire che un disturbo è un disturbo autoimmune, i criteri di Witebsky richiedono:
- che ci sia un anticorpo autoreattivo,
- che sia identificato un bersaglio particolare per l’anticorpo (autoantigene)
- che il disturbo può essere causato negli animali
- che il trasferimento di anticorpi da un animale all’altro provochi il disturbo (trasferimento passivo).
I risultati degli studi che indagano su una causa autoimmune che soddisfano i criteri di Witebsky sono incoerenti, controversi e soggetti a limitazioni metodologiche. Per dimostrare che un microrganismo provoca un disturbo, i postulati di Koch richiederebbero una dimostrazione che l’organismo è presente in tutti i casi del disturbo, che l’organismo può essere estratto da quelli con il disturbo ed essere coltivato, che trasferendo l’organismo in soggetti sani provoca il disturbo e l’organismo può essere nuovamente isolato dalla parte infetta. Giavanonni osserva che i postulati di Koch non sono utili per dimostrare che PANDAS è un disturbo post-infettivo perché l’organismo potrebbe non essere più presente quando emergono i sintomi, più organismi possono causare i sintomi e i sintomi possono essere una reazione rara a un patogeno comune. Alcuni studi supportano esacerbazioni acute associate a infezioni da streptococco tra soggetti PANDAS clinicamente definiti; altri studi non hanno trovato alcuna associazione tra insorgenza improvvisa o esacerbazione con l’infezione. L’ipotesi PANS, quindi, espande le cause oltre l’infezione da streptococco e postula che la causa possa essere genetica, metabolica o infettiva. Tra i bambini con PANS o PANDAS, gli studi sono incoerenti e l’ipotesi che gli anticorpi scatenino sintomi non è dimostrata; alcuni studi hanno mostrato anticorpi in bambini con PANS/PANDAS, ma quei risultati non sono stati replicati in altri studi. Un ampio studio multicentrico (EMTICS – European Multicentre Tics in Children Studies) non ha mostrato evidenza nei bambini con disturbi cronici da tic di infezioni da streptococco che portano a esacerbazione dei tic o anticorpi specifici nei bambini con tic, e uno studio sul allo stesso modo il liquido cerebrospinale degli adulti con sindrome di Tourette non ha trovato anticorpi specifici. Gli anticorpi che sono stati trovati da un gruppo sono stati chiamati collettivamente “Cunningham Panel”; successivi test indipendenti hanno mostrato che questo pannello di anticorpi non distingueva tra bambini con e senza PANS e la sua affidabilità non è stata dimostrata. Una dichiarazione di consenso della British Pediatric Neurology Association (BPNA), afferma che “un’infezione causale (piuttosto che un’infezione casuale) o una patogenesi infiammatoria o autoimmune” non è stata confermata e che “non sono stati identificati biomarcatori coerenti che diagnostichino accuratamente i PANDAS o sono associati in modo affidabile all’infiammazione cerebrale”.
Diagnosi
Swedo et al nel loro articolo del 1998 hanno proposto cinque criteri diagnostici per PANDAS. Secondo Lombroso e Scahill (2008), tali criteri erano:
- la presenza di un disturbo da tic e/o DOC compatibile con il DSM-IV;
- insorgenza prepuberale di sintomi neuropsichiatrici;
- una storia di insorgenza dei sintomi e/o un decorso episodico con un’esacerbazione improvvisa dei sintomi intervallata da periodi di remissione parziale o completa;
- evidenza di un’associazione temporale tra l’insorgenza o l’esacerbazione dei sintomi e una precedente infezione da streptococco;
- movimenti avventizi (per esempio iperattività motoria e movimenti coreiformi) durante l’esacerbazione dei sintomi.
I criteri PANS proposti richiedono un’insorgenza improvvisa di DOC (abbastanza grave da giustificare una diagnosi di DSM) o una ridotta assunzione di cibo, insieme a sintomi neuropsichiatrici gravi e acuti da almeno due dei seguenti: ansia, labilità emotiva o depressione, irritabilità o comportamenti oppositivi, regressione dello sviluppo, deterioramento scolastico, difficoltà sensoriali o motorie o disturbi del sonno o urinari. I sintomi non dovrebbero essere meglio spiegati da un altro disturbo, come la corea di Syndenham o la sindrome di Tourette. Gli autori hanno affermato che tutte le altre cause devono essere escluse (diagnosi di esclusione) affinché la PANS possa essere considerata. Non esiste un test diagnostico per confermare con precisione PANDAS. I criteri diagnostici di tutte le condizioni proposte (PANDAS, PITANDs, CANS e PANS) si basano sui sintomi e sulla presentazione, piuttosto che sui segni di autoimmunità. Uno strumento noto come “Cunningham Panel” e commercializzato da Moleculera Labs, destinato a diagnosticare PANDAS e PANS sulla base di saggi di anticorpi, non distingueva tra bambini con e senza PANS quando testato in modo indipendente. PANDAS può essere sovradiagnosticato: i criteri diagnostici sono applicati in modo non uniforme e una diagnosi presunta può essere conferita a “bambini in cui i sintomi immuno-mediati sono improbabili”, secondo Wilbur et al (2019). La maggior parte dei pazienti con diagnosi di PANDAS da parte dei medici di comunità non soddisfaceva i criteri quando esaminata da specialisti, suggerendo che la diagnosi di PANDAS è stata conferita da medici di comunità senza prove conclusive.
Diagnosi differenziale
Poiché i sintomi si sovrappongono a molte altre condizioni psichiatriche, la diagnosi differenziale è difficile. Ci sono diverse difficoltà nel distinguere PANDAS da TS. I due hanno un esordio simile e un decorso crescente e decrescente, e l’insorgenza o l’esacerbazione improvvisa dei tic ipotizzati nei PANDAS non sono rari nella ST. C’è un tasso più alto di DOC e TS tra i parenti di bambini con PANDAS, e quei bambini spesso hanno tic che precedono una diagnosi di PANDAS o possono essere predisposti a disturbi da tic; quello che sembra essere un esordio drammatico dovuto all’infezione da GAS “potrebbe essere il decorso naturale dei disturbi da tic”, secondo Ueda e Black (2021).[10]
Terapia
Il trattamento per i bambini sospettati di PANDAS è generalmente lo stesso dei trattamenti standard per la sindrome di Tourette e per il disturbo ossessivo compulsivo. Questi includono la terapia cognitivo comportamentale e i farmaci per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e la terapia convenzionale per i tic. Quando gli individui hanno “sintomi persistenti o invalidanti”, Wilbur (2019) et al raccomandano il rinvio a specialisti, il trattamento delle infezioni da streptococco acute identificate secondo linee guida stabilite e l’immunoterapia solo negli studi clinici. L’uso di farmaci psicotropi per PANS/PANDAS è diffuso, sebbene nel 2019 mancassero studi controllati.
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Dott. Emilio Alessio Loiacono
Medico Chirurgo
Direttore dello Staff di Medicina OnLine
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