I triciclici (TCA) sono una classe di farmaci antidepressivi che agiscono attraverso l’inibizione non selettiva (o, in alcuni casi selettiva per la noradrenalina) della ricaptazione dei neurotrasmettitori monoamine. La struttura chimica dei triciclici è analoga a quella delle fenotiazine e inizialmente vennero prodotti come farmaci antipsicotici.

Il principale effetto dei TCA consiste nel blocco della ricaptazione delle ammine dalle terminazioni nervose, probabilmente per competizione con il trasportatore. Molti di questi farmaci, inoltre, interagiscono con recettori neurotrasmettitoriali, tra cui i recettori colinergici muscarinici, i recettori serotoninergici e i recettori istaminici causando vari effetti collaterali. Tra questi i più importanti sono: sedazione (blocco H1); ipotensione ortostatica (blocco recettori adrenergici); secchezza delle fauci, offuscamento della vista, costipazione (blocco muscarinico), nonché ritenzione urinaria, tachicardia, confusione e disfunzioni sessuali.

La tossicità avviene ad approssimativamente 10 volte i dosaggi normali (l’indice terapeutico è relativamente basso); questi farmaci sono spesso letali se assunti in sovradosaggio, dal momento che possono causare aritmie ventricolari, delirio e convulsioni. Sono controindicati in caso di ipertrofia prostatica e glaucoma. Sebbene siano ancora prescritti in condizioni particolari nei tempi più recenti il loro uso è stato largamente rimpiazzato in clinica dai più recenti inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e dagli inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI), che in genere presentano meno effetti collaterali.

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Tipologia

Questa categoria di farmaci include:

Antidepressivi Triciclici a tipo Amina Terziaria:

• Amitriptilina (Elavil, Endep, Laroxyl)
• Clomipramina (Anafranil in Italia e USA, poco effetto anticolinergico)
• Doxepina (Adapin, Sinequan)
• Imipramina (Tofranil, Pertofran)
• Trimipramina (Surmontil)

Antidepressivi Triciclici a tipo Amina Secondaria

• Desipramina (Nortimil in Italia, Norpramin in USA)
• Nortriptilina (Pamelor, Aventyl)
• Protriptilina (Vivactil).

Indicazioni terapeutiche

I farmaci antidepressivi triciclici sono usati principalmente nel trattamento dei disturbi dell’umore come depressione maggiore, distimia e disturbi bipolari, in particolare nelle varianti resistenti al trattamento, in molti casi non sono più, infatti, i farmaci di prima scelta. Possono essere impiegati anche nel trattamento di numerosi disordini tra cui i casi di ansia, fobia sociale, disturbo ossessivo-compulsivo, panico, disturbo post traumatico da stress, sindrome da fatica cronica, dismorfofobia, disturbi del comportamento alimentare come anoressia nervosa e bulimia, alcuni disturbi della personalità come il disturbo borderline di personalità e la sindrome da deficit di attenzione e iperattività così come dolore cronico, nevralgie o dolore neuropatico e fibromialgia, cefalea o emicrania, sindrome di Tourette, Tricotillomania, sindrome dell’intestino irritabile, cistite interstiziale, enuresi, narcolessia, insonnia, pianto o riso patologici, singhiozzo cronico, avvelenamento da ciguatera e come adiuvante nella terapia della schizofrenia. L’effetto antidepressivo non si manifesta prima di 15-20 giorni; un miglioramento clinico dopo pochi giorni è da giustificare come un effetto placebo o alla sedazione dell’ansia.

Depressione clinica

Per molti anni gli antidepressivi triciclici sono stati il trattamento farmacologico di prima scelta nella depressione. Sebbene siano considerati ancora oggi molti efficaci, sono stati progressivamente sostituiti da antidepressivi con un migliorato profilo di sicurezza e che presentano meno effetti collaterali come gli SSRI ed altri nuovi antidepressivi come gli inibitori reversibili delle MAO (moclobemide). Gli antidepressivi triciclici rimangono, ad oggi, la classe più efficace nel trattamento della depressione per pazienti ospedalizzati e nella depressione maniacale. Gli antidepressivi più recenti hanno minori e meno gravi effetti collaterali, inoltre è più difficile che causino danni gravi o morte se usati in tentativi di suicidio, poiché l’intervallo terapeutico è molto più esteso e la dose terapeutica è molto inferiore alla dose letale 50. I TCA sono ancora impiegati, occasionalmente, nel trattamento dei pazienti che non sono responsivi alla terapia con i nuovi farmaci, Non danno significativa dipendenza fisiologica e per il loro profilo farmacologico sono preferibili in molti casi agli inibitori della MAO (MAOI). I primi effetti collaterali dei TCA in genere insorgono prima della minima concentrazione terapeutica per il trattamento della depressione e/o dell’ansia e, per questo motivo, possono essere pericolosi in quanto aumentando la volizione possono aumentare il desiderio del paziente di suicidarsi.

Sindrome da deficit di attenzione e iperattività

I TCA sono stati utilizzati nel trattamento della sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) sebbene ad oggi non siano più impiegati in quanto sostituiti da farmaci più efficaci e con meno effetti collaterali come la atomoxetina(nomi commerciali Strattera, Tomoxetin e Attentin) e stimolanti come il metilfenidato (Ritalin, Focalin, Concerta’ ecc.), e amfetamine (Adderall, Dexedrine). Si ritiene che l’ADHD sia causata da una carenza di dopamina e noradrenalinanell’attività cerebrale a livello della corteccia prefrontale del cervello. La maggior parte dei TCA inibisce la ricaptazione di noradrenalina, ma non di dopamina: per questo mostrano dei risultati nel trattamento dell’ADHD ma non sono farmaci di prima scelta. È stato osservato che i TCA curano più efficacemente la componente comportamentale dell’ADHD rispetto a quella cognitiva in quanto limitano l’iperattività e l’impulsività, ma non hanno mostrato benefici significativi sull’attenzione.

Dolore cronico

Gli antidepressivi triciclici hanno mostrato efficacia nel trattamento clinico di diversi tipi di dolore cronico, tra cui nevralgie o dolore neuropatico e fibromialgie. I dettagli del loro meccanismo d’azione per quanto concerne l’effetto analgesico sono poco chiari, ma si ritiene che siano modulatori indiretti del sistema oppioide attraverso neuromodulazione serotoninergica e noradrenergica. I TCA hanno mostrato attività anche nella prevenzione dell’emicrania, ma non danno sollievo immediato nel caso di un attacco acuto.

Farmacologia

La maggior parte dei TCA agiscono principalmente come inibitori non selettivi della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI) bloccando il trasportatore della serotonina (SERT) e della noradrenalina (NET) rispettivamente. Ciò provoca un aumento della concentrazione sinaptica di questi neurotrasmettitori e pertanto un incremento nella trasmissione nervosa. I TCA hanno affinità trascurabile per il trasportatore della dopamina (DAT) e pertanto non hanno alcuna azione come inibitori della ricaptazione di dopamina. Si ritiene che sia la serotonina sia la noradrenalina svolgano un ruolo nella depressione e nell’ansietà, ed è dimostrato che un aumento della loro attività ha effetti positivi su questi disordini mentali.

Oltre all’attività inibitoria sulla ricaptazione di neurotrasmettitori, molti TCA hanno anche alta affinità come antagonisti recettoriali sui recettori serotoninergici 5-HT2 5-HT2A e 5-HT2C, 5-HT6 e 5-HT7, sui recettori adrenergici α1e sui recettori NMDA e come agonisti del recettore σ e σ2, alcuni dei quali possono contribuire al loro effetto terapeutico così come agli effetti collaterali.

I TCA hanno anche una affinità variabile ma generalmente alta nell’antagonizzare i recettori istaminici H1 ed H2, così come i recettori muscarinici. Il risultato sono potenti azioni antistaminiche e anticolinergiche. Questi effetti sono generalmente indesiderati nell’azione antidepressiva e contribuiscono ai significativi effetti collaterali di questa classe di farmaci. La gran parte, se non tutti, i TCA sono anche potenti inibitori dei canali del sodio e dei canali del calcio di tipo L e pertanto agiscono come bloccanti del canale del sodio e del calcio rispettivamente. La prima attività è responsabile dell’alta mortalità nei casi di sovradosaggio a causa della cardiotossicità.

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