Distrofia miotonica di tipo 1 e 2: cause, trasmissione, sintomi, diagnosi, cure

MEDICINA ONLINE GENETICA TRASMISSIONE AUTOSOMICA DOMINANTE RECESSIVA GENI CROMOSOMI ALLELE MALATO PADRE FIGLI PERCENTUALI TRASMESSO MALATTIA GENICA MADRE GENITORE XX XYCon “distrofia miotonica” (in inglese “myotonic dystrophy”) si indica una malattia genetica neuromuscolare degenerativa trasmessa con modalità autosomica dominante, caratterizzata da un quadro clinico ampiamente variabile e da un decorso lentamente progressivo, il cui esordio può avvenire a qualunque età.

Diffusione

La distrofia miotonica è la seconda forma di distrofia muscolare più diffusa dopo la distrofia muscolare di Duchenne. La prevalenza della distrofia miotonica è circa 1 su 8.000 persone.

Esordio

L’età di esordio è variabile; la malattia può esordire in periodo neonatale o nel lattante (esordio precoce) o durante l’età adulta (esordio tardivo). È presente il “fenomeno di anticipazione“: l’esordio tende a presentarsi nella stessa famiglia ad un’età progressivamente sempre più giovane di generazione in generazione. Anche la gravità tende ad aumentare progressivamente generazione dopo generazione (vedi paragrafo “Gene mutato nella forma 1“).

Classificazione e tipi

Esistono due diversi tipi di distrofia miotonica:

  • distrofia miotonica di tipo 1 (o “DM1” o “malattia di Steinert” o “distrofia miotonica di Steinert”): può avere un esordio precoce nei lattanti e bambini. E’ la forma più frequente;
  • distrofia miotonica di tipo 2 (o “DM2” o “miopatia miotonica prossimale” o ” malattia di Ricker” o “sindrome di Ricker” o “PROMM” acronimo da “proximal myotonic myopathy”). E’ la forma più rara, anche se è probabilmente sottodiagnosticata.

Circa il 97% circa dei casi totali di distrofia miotonica, sono di tipo 1; c’è da dire che il tipo 2 è caratterizzato da presentazione atipica e fenotipi insoliti, con sintomi diversi dalla forma classica, pertanto molto probabilmente la diagnosi è sottostimata e molti casi di distrofia miotonica di tipo 2 non vengono diagnosticati. Attualmente si ricerca l’esistenza di altri tipi di distrofia miotonica.

Sintomi e segni

Il quadro clinico generale di una distrofia miotonica è caratterizzato da:

  • perdita di massa muscolare;
  • miotono;
  • cataratta;
  • difetti nel sistema di conduzione cardiaco;
  • alterazioni endocrine;
  • deficit cognitivi nei casi congeniti.

Il quadro clinico è variabile anche in base alla forma specifica di distrofia miotonica.

Sintomi e segni della distrofia miotonica di tipo 1

I pazienti con tipo 1 soffrono spesso di:

  • miopatia;
  • disartria;
  • ptosi palpebrale;
  • atrofia muscolare;
  • cataratta corticale;
  • calvizie frontale;
  • ipogonadismo (negli uomini);
  • ipotiroidismo;
  • ritardo mentale;
  • disturbi dello spettro autistico;
  • sindrome di Tourette;
  • coinvolgimento grave del miocardio con forme di cardiomiopatia diffusa.

Il volto assottigliato, l’atrofia dei muscoli temporali, la ptosi palpebrale e l’assottigliamento dei muscoli sternocleidomastoidei rispecchiano l’interessamento dei muscoli cranici e, insieme alla calvizie frontale, conferiscono una fisionomia caratteristica ai pazienti. A causa dell’ipostenia dei muscoli della laringe e della faringe, la voce diventa flebile, monotona e nasale.

Sintomi e segni della distrofia miotonica di tipo 2

I pazienti con tipo 2 soffrono spesso di:

  • nistagmo;
  • disfagia;
  • olore addominale;
  • dolori muscolari;
  • affaticabilità;
  • rigidità;
  • debolezza ai muscoli prossimali dell’arto inferiore (coscia).

Debolezza muscolare

La distribuzione della debolezza muscolare è diversa in base alla forma di distrofia miotonica. Nel tipo 1 sono affette le masse muscolari di:

  • volto;
  • mandibola;
  • collo;
  • mani;
  • parte distale della gamba (piede).

Nel tipo 2 sono affette le masse muscolari dei muscoli prossimali, quindi vicino al tronco:

  • nuca;
  • spalle;
  • flessori dell’anca;
  • parte superiore delle gambe.

Cause

La distrofia miotonica è una malattia genetica caratterizzata dalla presenza di triplette nucleotidiche ripetute. Le ripetizioni di coppie o triplette nucleotidiche sono frequenti nel DNA, ma in questa patologia le ripetizioni sono in numero esagerato rispetto alle ripetizioni presenti nel DNA normale; questo fenomeno prende il nome di “amplificazione”.

Gene mutato nella forma 1

La causa di questa patologia è genetica: il gene alterato, trasmesso con modalità autosomica dominante, è il DMPK (myotonic dystrophy protein kinase) che codifica per una miosinchinasi espressa nei muscoli scheletrici; il gene DMPK è localizzato nel braccio lungo del cromosoma 19 (in posizione 19q13.3). Si tratta di un frammento di DNA costituito da una sequenza trinucleotidica instabile (citosina – timina – guanina) nel 3’UTR che viene ripetuta 50-4000 volte quando nella popolazione normale il range varia da 5 a 37 volte. Tale sequenza può espandersi nelle generazioni successive e le sue dimensioni sono correlate alla gravità e alla precocità nell’esordio della malattia, spiegando in tal modo il fenomeno dell’anticipazione prima citato (l’esordio tende a presentarsi nella stessa famiglia ad un’età progressivamente sempre più giovane di generazione in generazione, inoltre la gravità aumenta nelle generazioni successive). Sebbene non esista alcun trattamento specifico per la distrofia miotonica, la consulenza genetica con analisi del DNA consente la diagnosi prenatale.

Gene mutato nella forma 2

Nella DM2 analogamente c’è un difetto nel gene ZNF9 sul cromosoma 3 in posizione 3q21. Il numero di ripetizioni va da 75 ad oltre 11000, ma in questo caso non sembra esserci differenza nella gravità della patologia o nella precocità di esordio. Il fenomeno dell’anticipazione in questa forma sembra essere meno significativo e in letteratura è riferita solo una lieve anticipazione. In questo caso la ripetizione coinvolge quattro nucleotidi.

Trasmissione

La distrofia miotonica è una malattia che si trasmette dai genitori ai figli con modalità autosomica dominante. Una malattia è detta a trasmissione autosomica dominante quando basta una singola copia dell’allele difettoso per far sì che la malattia si esprima, a prescindere dal sesso (basta un solo genitore malato, vedi immagine in alto nell’articolo). Il figlio di un individuo affetto ha la probabilità del 50% di essere affetto, cioè 1 figlio su 2 è malato e può trasmettere a sua volta la malattia alla metà dei suoi figli. In questo caso non può esistere un “portatore sano”: chi possiede l’allele alterato, ha la patologia, mentre chi non lo possiede è sano. Da due genitori sani nascono il 100% di figli sani, mentre da due genitori malati nascono il 100% di figli malati. Per approfondire: Differenza tra autosomica dominante e recessiva con esempi

Diagnosi

La diagnosi si sospetta all’anamnesi ed all’esame obiettivo, per poi venire confermata da biopsia muscolare, elettromiografia ed esame del DNA:

  • la biopsia muscolare nella distrofia miotonica di Steinert evidenzia lunghe file di nuclei in posizione centrale disposti a catena, masse sarcoplasmatiche e fibre ad anello, oltre alle caratteristiche alterazioni distrofiche. Le concentrazioni sieriche di CK sono lievemente aumentate;
  • l’elettromiografia (EMG) è diagnostica, in quanto evidenzia l’associazione di alterazioni miopatiche e miotoniche. Va sempre ricercata l’eventuale presenza di miotonia della madre mediante un accertamento elettromiografico.
  • la diagnosi di certezza si ha tramite esame del DNA, che permette anche diagnosi prenatale.

La diagnosi di distrofia miotonica può essere difficile poiché comporta diagnosi differenziale con varie patologie neuromuscolari che condividono sintomi e segni. Poiché la presentazione è frequentemente atipica e la distrofia miotonica è rara è frequente che non venga riconosciuta precocemente e che il paziente “rimbalzi” tra vari specialisti diversi prima che venga correttamente interpellato un esperto di patologie neuromuscolari. E’ importante che la diagnosi venga formulata correttamente, sia per monitorare il paziente e poter riconoscere precocemente le manifestazioni gravi e fatali (come i problemi cardiaci), sia per fornire una consulenza genetica rispetto all’elevato rischio di trasmissione della malattia ai figli del paziente che, essendo la distrofia miotonica una patologia a trasmissione dominante, è del 50%. La presenza di distrofia miotonica deve essere riferita ad ogni visita medica, anche per problemi non correlati alla patologia.

Terapia

Non esistono trattamenti efficaci contro tale forma di distrofia muscolare, per combattere in parte la miotonia si somministra la mexiletina (dosi 75 mg – 150 mg).

Prognosi e

La prognosi è infausta, il rischio di morte è più elevato in particolare nella tipologia 1 dato che è più soggetta ad aritmie fatali che causano morte improvvisa per torsione di punta. L’aspettativa di vita media di un paziente è generalmente più bassa.[12]

Per approfondire:

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