Denominazione

TREDAPTIVE

Categoria Farmacoterapeutica

Sostanze modificatrici dei lipidi, non associate.

Principi Attivi

Ciascuna compressa a rilascio modificato contiene 1000 mg di acido nicotinico e 20 mg di laropiprant.

Eccipienti

Ipromellosa (E464), silice colloidale anidro (E551), sodio stearil fumarato, idrossipropilcellulosa (E463), cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato.

Indicazioni

Trattamento della dislipidemia, particolarmente in pazienti con dislipidemia combinata mista e in pazienti con ipercolesterolemia primaria.Il farmaco deve essere usato in associazione con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi nei pazienti per i quali l’effetto ipocolesterolemizzante degli inibitori della HMG-CoA reduttasi in monoterapia e’ inadeguato. Puo’ essere usato come monoterapia solo in pazienti nei quali gliinibitori della HMG-CoA reduttasi sono da considerarsi inappropriatio non tollerati. La dieta ed altri trattamenti non farmacologici devono proseguire durante la terapia con il medicinale.

Controindicazioni/Eff.Secondar

Ipersensibilita’ ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; disfunzione epatica clinicamente significativa o di natura non determinata; ulcera peptica attiva; sanguinamento arterioso.

Posologia

Il dosaggio iniziale e’ di una compressa a rilascio modificato (acidonicotinico 1000 mg / laropiprant 20 mg) in monosomministrazione giornaliera. Dopo quattro settimane, si raccomanda di portare i pazienti aldosaggio di mantenimento di 2000 mg/40 mg, somministrato in due compresse a rilascio modificato (1000 mg/20 mg ognuna) in monosomministrazione giornaliera. Dosaggi giornalieri superiori a 2000 mg/40 mg non sonostati studiati e non sono pertanto raccomandati. Se si omette l’assunzione del medicinale per meno di 7 giorni consecutivi, i pazienti possono riprendere il trattamento con la dose utilizzata per l’ultima somministrazione. In caso di interruzione del farmaco per 7 o piu’ giorniconsecutivi, il trattamento deve essere ripreso cominciando dal dosaggio di 1000 mg/20 mg per 1 settimana, prima di passare al dosaggio di mantenimento di 2000 mg/40 mg. I pazienti che vengono trasferiti da 2000 mg o piu’ di acido nicotinico a rilascio prolungato possono iniziaread assumere il medicinale al dosaggio di 2000 mg/40 mg. I pazienti che passano da meno di 2000 mg di acido nicotinico a rilascio prolungatodevono cominciare la terapia al dosaggio iniziale di 1000mg/20mg e passare al dosaggio di mantenimento di 2000 mg/40 mg dopo quattro settimane. Per i pazienti che passano da un trattamento con acido nicotinicoa rilascio immediato a quello con il medicinale, la terapia deve essere iniziata al dosaggio di 1000 mg/20 mg e portata al dosaggio di mantenimento di 2000 mg/40 mg dopo quattro settimane. Pazienti anziani: non e’ richiesto aggiustamento della dose negli anziani. Popolazione pediatrica: non sono state stabilite sicurezza ed efficacia nei pazientipediatrici. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con insufficienza epatica o renale: l’uso non e’ stato studiato. Il medicinale e’ controindicato nei pazienti con disfunzione epatica clinicamente significativa o di natura non determinata. Deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale, poiche’ l’acido nicotinico ed i suoi metaboliti sono escreti principalmente dal rene. Terapia concomitante: l’acido acetilsalicilico non offre una riduzione addizionale delle vampate oltre a quella fornita dal farmaco. Il trattamento con acido acetilsalicilico per il sollievo dai sintomi delle vampate non e’ pertanto necessario. Poiche’ la somministrazione concomitante di farmaci sequestranti degli acidi biliari puo’ ridurre la biodisponibilita’ dei prodotti medicinali acidi come l’acido nicotinico, si raccomanda di somministrare il medicinale > 1 ora prima o > 4 ore dopo la somministrazione diun farmaco sequestrante degli acidi biliari. Le compresse devono essere assunte intere, insieme a cibo, la sera o prima di andare a letto.Al fine di mantenere inalterate le caratteristiche del rilascio modificato, le compresse non devono essere divise, rotte, frantumate o masticate prima della deglutizione. Per ridurre la possibile comparsa di vampate, si deve evitare di bere alcol o bevande calde o di mangiare cibi piccanti al momento dell’ingestione del medicinale.

Conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nellaconfezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall’umidita’.

Avvertenze

In caso di co-somministrazione del farmaco con una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto specifico per quel particolare farmaco. Il trasferimento da un trattamento con acidonicotinico a rilascio immediato (cristallino) al farmaco non e’ statostudiato. Si sono tuttavia verificati casi di tossicita’ epatica severa, inclusa necrosi epatica fulminante, in pazienti trasferiti da un trattamento con acido nicotinico a rilascio immediato ad un trattamentocon acido nicotinico a rilascio prolungato a dosaggi equivalenti. Il trattamento dei pazienti trasferiti da acido nicotinico a rilascio immediato al farmaco deve pertanto essere iniziato al dosaggio di 1000 mg/20 mg. Usare con cautela in pazienti che consumano quantita’ rilevantidi alcol e/o hanno un’anamnesi positiva per epatopatia. I farmaci a base di acido nicotinico sono stati associati con alterazioni dei testdi funzionalita’ epatica. Gli aumenti delle transaminasi sono stati reversibili con l’interruzione della terapia. Si raccomanda di effettuare test di funzionalita’ epatica prima dell’inizio del trattamento, ogni 6 – 12 settimane per il primo anno, e in seguito con cadenza periodica (ad es.: ogni 6 mesi). I pazienti in cui si verifica un aumento deilivelli delle transaminasi devono essere sottoposti a monitoraggio fino alla risoluzione delle alterazioni. Se l’aumento di alanina-aminotrasferasi (ALT) o aspartato-aminotrasferasi (AST) >= 3 X LSN (limite superiore della norma) persiste, si raccomanda la riduzione del dosaggioo l’interruzione del trattamento. Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di dosaggi di acido nicotinico in grado di alterare il profilo lipidico (>= 1000 mg/die) e di inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine). I medici cheprendono in considerazione la terapia di associazione con statine e ilmedicinale devono monitorare attentamente i pazienti per qualsiasi segno o sintomo di dolore muscolare, dolorabilita’, o debolezza, in particolare durante i mesi iniziali della terapia e quando la dose di unoo dell’altro farmaco viene aumentata. In queste situazioni deve esserepresa in considerazione la misurazione periodica della creatinchinasi(CK) ma non c’e’ garanzia che tale monitoraggio sia in grado di prevenire il verificarsi di miopatia grave. Si deve usare cautela in pazienti che hanno fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Eta’ superiore ai 70 anni; alterazione della funzione renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di patologie muscolari ereditarie;storia pregressa di tossicita’ muscolare con statina o fibrato; abusodi alcol. Qualora si manifestino dolore muscolare, astenia o crampi nel corso della terapia con il farmaco ed una statina e’ necessario misurare i livelli di CK. Se questi livelli, in assenza di intenso esercizio muscolare, sono significativamente elevati (> 5 X LSN) il trattamento deve essere interrotto. Un comitato indipendente di monitoraggio sulla sicurezza ha identificato in pazienti cinesi che assumevano il farmaco e simvastatina 40 mg un’incidenza di miopatia piu’ alta rispettoa quella attesa. Pertanto, si deve usare cautela quando si trattano pazienti cinesi con il medicinale in co-somministrazione con simvastatina o ezetimibe/simvastatina (particolarmente con dosaggi di simvastatina di 40 mg o piu’ alti). Poiche’ il rischio di miopatia con statine e’ correlato con il dosaggio, nei pazienti cinesi non e’ raccomandato l’uso del farmaco con simvastatina 80 mg o ezetimibe/simvastatina 10/80mg. Poiche’ l’acido nicotinico e i suoi metaboliti vengono escreti attraverso il rene, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienticon alterazione della funzione renale. Farmaci a base di acido nicotinico sono stati associati con aumenti dei livelli della glicemia a digiuno. I pazienti diabetici o potenzialmente diabetici devono essere sottoposti ad attenta osservazione. Possono rendersi necessari l’aggiustamento della dieta e/o della terapia ipoglicemizzante. Si deve agire con cautela quando il medicianale viene usato in pazienti con angina instabile o durante un IM (Infarto del Miocardio) in fase acuta, in particolare quando questi pazienti sono in trattamento anche con farmaci vasoattivi quali nitrati, calcioantagonisti, o agenti di blocco adrenergico. Il medicinale e’ stato associato con piccole riduzioni della conta delle piastrine. Pertanto, i pazienti sottoposti ad intervento chirurgico devono essere valutati attentamente. Il farmaco e’ stato associato con piccoli aumenti dei livelli di acido urico. Il prodotto deve pertanto essere usato con cautela nei pazienti affetti da gotta o predisposti verso questa patologia. Il medicinale e’ stato associato a piccole riduzioni dei livelli di fosforo. Pertanto, i pazienti che sono arischio di ipofosfatemia devono essere attentamente seguiti. I pazienti con storia di ittero, patologia epato-bilare o ulcera peptica devonoessere attentamente controllati. Il farmaco contiene lattosio.

Interazioni

Bere alcol o bevande calde o mangiare cibi piccanti puo’ aumentare glieffetti delle vampate e pertanto deve essere evitata in prossimita’ dell’ingestione del farmaco. >>Acido nicotinico. Terapia antiipertensiva: l’acido nicotinico puo’ potenziare gli effetti dei farmaci di blocco gangliare e dei farmaci vasoattivi come nitrati, calcioantagonisti,e agenti di blocco adrenergico, dando luogo ad ipotensione posturale.Inibitori della HMG-CoA reduttasi: in caso di associazione con simvastatina ed acido nicotinico, e’ stato osservato un lieve incremento dell’AUC e della Cmax di simvastatina acida (la forma attiva di simvastatina), che puo’ essere priva di rilevanza clinica. L’interazione farmacocinetica del farmaco con le statine e’ stata studiata solo con simvastatina. Agenti sequestranti degli acidi biliari: poiche’ la somministrazione concomitante di sequestranti degli acidi biliari puo’ ridurre labiodisponibilita’ dei farmaci acidi come l’acido nicotinico, si raccomanda di somministrare il farmaco >1 ora prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Integratori contenenti acido nicotinico: le vitamine o altri integratori alimentari contenenti (>= 50 mg/die) di acido nicotinico (o nicotinamide) non sono stati studiati con il medicinael. Quando viene prescritto il farmaco prendere in considerazione l’assunzione di acido nicotinico attraverso vitamine e integratori alimentari. Nei test di rilevazione del glucosiourinario l’acido nicotinico puo’ anche dare reazioni di falsa positivita’ con la soluzione di solfato cuprico (reattivo di Benedict). >>Laropiprant. Midazolam: dosi multiple di laropiprant 40 mg non hanno avutoeffetti sulla farmacocinetica di midazolam, un substrato sensibile del CYP3A4. Laropiprant non e’ pertanto un induttore o un inibitore delCYP3A4. La concentrazione plasmatica di un metabolita di midazolam, 1′-idrossimidazolam, ha tuttavia mostrato aumenti di due volte con dosimultiple di laropiprant. Poiche’ 1′-idrossimidazolam e’ un metabolitaattivo, l’effetto sedativo di midazolam puo’ aumentare e si deve agirecon cautela in caso di somministrazione concomitante di laropiprant con midazolam. La somministrazione concomitante di laropiprant 40 mg con midazolam ha aumentato l’AUC 0-infinito e la Cmax di 1′-idrossimidazolam, un metabolita di midazolam, rispettivamente del 98 % e del 59 %.1′-idrossimidazolam viene metabolizzato prevalentemente dalle uridindifosfato-glucuronosiltrasferasi (UGT) 2B4 e 2B7. Studi clinici e studiin vitro supportano la conclusione che laropiprant e’ un inibitore dalieve a moderato di UGT2B4/UGT2B7. Il numero di medicinali noti per essere metabolizzati da UGT2B4 o UGT2B7 e’ molto limitato. Si deve agire con cautela in caso di somministrazione concomitante di farmaco conprodotti medicinali metabolizzati prevalentemente da UGT2B4 o UGT2B7,per esempio la zidovudina. Laropiprant non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dei seguenti medicinali: simvastatina, warfarin, contraccettivi orali, rosiglitazone e digossina. Inbase a questi dati, non e’ attesa alcuna interazione di laropiprant con i substrati degli isoenzimi del CYP, 3A4, 2C9, 2C8 e glicoproteina Pumana (P- gp). In studi in vitro, laropiprant non inibisce le reazioni mediate da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, o CYP2E1. Clopidogrel: non c’e’ stato un effetto significativo di laropiprant sull’inibizioneADP-indotta dell’aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel, mac’e’ stato un aumento modesto dell’inibizione collagene-indotta dell’aggregazione piastrinica da parte di clopidogrel. E’ improbabile che questo questo effetto abbia una rilevanza clinica poiche’ laropiprant non ha aumentato il tempo di sanguinamento quando somministrato concomitantemente con clopidogrel per tutto l’intervallo di dosaggio. Acido acetilsalicilico: la somministrazione concomitante di laropiprant con acido acetilsalicilico non ha avuto effetto sull’aggregazione piastrinica collagene-indotta o sul tempo di sanguinamento rispetto al trattamento con acido acetilsalicilico da solo. Acido acetilsalicilico e clopidogrel: in pazienti dislipidemici che ricevevano concomitantemente acido acetilsalicilico (81 mg) e clopidogrel (75 mg), laropiprant ha indotto una transitoria (4 ore post-dosaggio) inibizione della funzione piastrinica in vivo (come valutato da studi sul tempo di sanguinamento esull’aggregazione piastrinica), ma ha avuto un piccolo effetto in tutto l’intervallo tra i dosaggi. I pazienti che ricevono il medicinale concomitantemente con acido acetilsalicilico e clopidogrel devono essereattentamente monitorati come raccomandato nel Riassunto delle Carattestiche del Prodotto di questi medicinali e devono essere informati chel’interruzione del sanguinamento potrebbe richiedere piu’ tempo del solito e che devono riferire al medico qualsiasi sanguinamento non usuale (per sede o durata). Effetti di altri prodotti medicinali su laropiprant Inibitori del CYP3A4: claritromicina (un potente inibitore di CYP3A4 e P-gp) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di laropiprant. Laropiprant non e’ un substrato della P-gp umana, e pertanto ci si attende che anche altri inibitori del CYP3A4e/o della P-gp non abbiano un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di laropiprant.

Effetti Indesiderati

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000,< 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazione di ipersensibilita’. Patologie del sistema nervoso. Comune: capogiro, cefalea, parestesia. Patologie vascolari. Molto comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, dispepsia, nausea, vomito. Patologie della cutee del tessuto sottocutaneo. Comune: eritema, prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede disomministrazione. Comune: sensazione di calore. Esami diagnostici. Comune: aumenti di ALT e/o AST (>= 3 X LSN consecutivamente), glicemia adigiuno, acido urico; non comune: aumenti di CK (>= 10 X LSN), bilirubina totale, riduzioni del fosforo e della conta delle piastrine. Altresegnalazioni di alterazioni dei valori di laboratorio hanno riguardato l’LDH, la glicemia a digiuno, l’acido urico, la bilirubina totale, el’amilasi, e le riduzioni del fosforo e della conta delle piastrine.Come per altri farmaci a base di acido nicotinico, sono stati riportati innalzamenti della glicemia a digiuno, e dell’acido urico, e riduzioni della conta delle piastrine. Nei pazienti diabetici e’ stato osservato un aumento mediano dell’HbA1c dello 0,2% (quando e’ stata consentita la possibilita’ di modificare la terapia ipoglicemizzante). Esperienza post-marketing e esperienza con altri studi clinici. Infezioni e infestazioni: rinite. Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, angioedema, ipersensibilita’ di tipo I. Disturbi del metabolismoe della nutrizione: alterazione della tolleranza al glucosio, gotta. Disturbi psichiatrici: ansia, insonnia. Patologie del sistema nervoso:emicrania, sincope. Patologie dell’occhio: edema maculare cistoide, ambliopia tossica. Patologie cardiache: fibrillazione atriale e altre aritmie cardiache, palpitazioni, tachicardia. Patologie vascolari: ipotensione, ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: dispnea. Patologie gastrointestinali: dolore addominale,edema della bocca, eruttazione, ulcera peptica. Patologie epatobiliari: ittero. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: acantosisnigricans, secchezza della cute, iperpigmentazione, eruzione maculare,sudorazione (sudorazione notturna o fredda), eruzione vescicolare o vescicolo-bollosa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: debolezza muscolare, mialgia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: astenia, sensazione di freddo, edema del volto, edema generalizzato, dolore, edema periferico.

Gravidanza E Allattamento

Non vi sono dati sull’uso di acido nicotinico e laropiprant in associazione nelle donne in gravidanza. La terapia combinata non e’ stata testata in studi di tossicita’ riproduttiva. Il rischio potenziale per l’uomo e’ sconosciuto. Il farmaco non deve pertanto essere usato durantela gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario. Non vi sonodati adeguati sull’uso di acido nicotinico ad alti dosaggi nelle donnein gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita’sullo sviluppo fetale con alte dosi di acido nicotinico. Non vi sono dati sull’uso di laropiprant nelle donne in gravidanza. Gli studi suglianimali hanno mostrato una tossicita’ sullo sviluppo fetale con altidosaggi di laropiprant. Non sono stati condotti studi in animali in allattamento con il farmaco. La decisione sulla continuazione/interruzione dell’allattamento materno o sulla continuazione/interruzione dellaterapia deve essere presa tenendo conto dei benefici dell’allattamentoper il bambino e dei benefici del farmaco sulla donna. L’acido nicotinico viene escreto nel latte materno umano. Non e’ noto se laropiprantviene escreto nel latte materno umano. Studi in animali hanno mostrato l’escrezione di laropiprant nel latte materno. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una compromissione della fertilita’.

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